Какво трябва да знаем за тирозинкиназните инхибитори, билките, хранителните добавки и алтернативните/ допълнителни средства на лечение

14.07.2011

 

Проблемът за взаимодействията между лекарствените средства и така наречените допълнителни/алтернативни средства придобива все по-нарастваща важност.

Голяма част от хората имат лечението с растителните (билкови) лечебни средства и хранителите добавки за безопаснопоради факта, че те са с натурален произход. Това обаче не е точно така. Натуралните продукти могат да доведат до  такива взаимодействия в сложната система на човешкия организъм, които да станат причина за тежки нежелани странични реакции или за липса на ефект от основното лечение.

В последните две десетилетия проучванията в тази насока се увеличават, както нараства и броят на публикуваните клинични доклади, доказващи взаимодействията между лекарствен продукт  и храни, билки или хранителни добавки.

Въпреки нарастващите дискусии в научните общности, проблемът за този тип взаимодействия е сложен и труден за реално оценяване. Сложността по проблема се определя от няколко фактора:

1. Честота на употребата на алтернативни/допълнителни лечебни средства – проучванията сочат, че средно 64 %, а в някои страни и до 73% от пациентите със злокачествени заболявания употребяват поне една форма на алтернативно лечебно средство.

2. Взаимоотношение лекар-пациент, които за съжаление обикновено са подчинени на принципа „не пита – не казва”;  70% от лекарите не задават въпроси за прием на самоназначени алтернативни/допълнителни средства, а 69% от пациентите, които приемат такива средства, споделят, че не са склонни да се консултират с лекуващите си лекари по тези въпроси.

3. Слаба законова база за производство на алтернативни/допълнителни лечебни средства – една от най развитите страни в света, каквато е Америка изнася данни, че на нейния пазар се предлагат над 29 000 такива средства. Производството на такива средства не се подчинява на строгите законови изисквания за производство на лекарствени продукти. Лекарствената агенция на Америка (FDA)не прави анализ на данните, касаещи съставките и веществата, включени в крайния продукт, преди той да бъдат пуснат на пазара. Производителите им не са задължени по закон да доказват на Агенцията, че техните продукти са безопасни и ефективни. Едва след тяхното пускане на пазара,  ако Агенцията докаже че даден продукт има съмнителна безопасност, то тя има право да наложи  неговото изтегляне. Получава се така, че отговорността е поставена върху Агенцията да докаже, че продуктът не е безопасен, когато той вече е на пазара. За съжаление не се акцентира върху отговорността на производителя да докаже, че неговият продукт е безопасен още преди неговото пускане за широка употреба. Този механизъм на одобрение/пускане на пазара на алтернативни/ допълнителните лечебни средства води като последствие факта, че се знае малко за процесите на усвояване, разпределение, разграждане и отделяне на тези средства в човешкия организъм, както и за основния механизъм на действие. За разлика от строгите тестове преди пускането на даден лекарствен продукт на пазара, алтернативните/допълнителни средства не подлежат на такава строга регулация, което определя и липсата на достатъчна клинично достоверна информация за лекарствените взаимодействия на тези средства, както и на влиянието им върху организма. Проучване на 1200 хранителни добавки, направено от независима лаборатория доказва, че всеки 1 от 4 такива продукти не съдържа листовка,  сочеща съставните вещества на продукта или пък листовка е налице, но тя не отразява всички включени вещества или активни съставки.

 

Типове взаимодейства между лекарствените продукти и алтернативни/ допълнителните средства:

Най-общо, след приема на лекарственото средство в човешкия организъм, то подлежи на редица процеси като усвояване в гастроинтестиналния тракт, разпределение, преработка на основното вещество до активно (обикновено в черния дроб) или разграждане и отделяне от организма (най-често чрез урината или изпражненията);

Всички тези процеси се обединяват в понятието метаболизъм (сумата от физичните и химични процеси на усвояване, преработка и отделяне на веществото);  Метаболизмът на едно лекарствено средство е сложен по своята същност и може да бъде повлиян  от различни фактори. Най-общо, след прием през устата на една лекарствена форма, нейният метаболизъм започва още в чревния тракт, в резултат на функцията на чревните клетки. Част от лекарството може да бъде разградено още на това ниво, а част от него  може отново да бъде върнато към чревния лумен с помощта на така наречените транспортни белтъци. Чрез този бариерен механизъм на ниво чревен тракт, организмът поддържа деликатен баланс в количеството на постъпващата към кръвообращението лекарствена субстанция. Онази част от субстанцията, която навлиза в кръвообращението може да бъде подложена на допълнителна преработка, но като цяло, тази част от активното вещество, която е налична в кръвообращението достига целта, за която е създадена и оказва своя лечебен ефект. Активното вещество на едно лекарство (било то директно усвоено или преработено) е всъщност това, което лекува болестта;  Лечебният ефект се случва само ако количеството/концентрацията на активното вещество се поддържа в определени граници. Ако по някаква причина концентрацията се повиши е налице реална опасност от поява на нежелани странични реакции, докато ако по някаква причина тази концентрация бъде намалена то тогава може да се достигне до липса на ефект от лечението.

 

Взаимодействие между лекарствените средства може да настъпи на всяко ниво в описаната по-горе сложна картина на лекарствения метаболизъм.  Лекарствените продукти преди да бъдат въведени в клиничната практика са обект на сериозни проучвания и техният път през човешкия организъм е оптимално изяснен. Това позволява при изграждане на терапевтичните схеми, дозовите режими да бъдат направени по такъв начин, че нежеланите взаимодействия да бъдат максимално избегнати.

Обикновено пациентът приема повече от един лекарствен продукт. Комбинирането на  лекарствен продукт/ продукти с алтернативно/ допълнително  лечебно средство (за което няма яснота по отношение на неговите метаболитни отнасяния и влияния,  както бе описано по-горе) прави спектъра на възможните метаболитни взаимодействия още по-широк.

В човешкия организъм има ензими обединени като група под наименованието „CYP” (цитохром Р450). От тази група  ензимът CYP3A4е най-широко разпространен в човешкия организъм. Той се намира предимно в черния дроб, но се среща и в клетките на чревния тракт. Този ензим е отговорен за преработката на 60% от наличните в клиничната практика лекарствени продукти.  В допълнение той е и „кръстопът” в процесите на разграждане на различни хранителни добавки и алтернативни/ допълнителни продукти. Такива са: грейпфрут, плод звезда, жълт кантарион, котешки нокът, корени от валериана, бял трън, хидрастис, гроздовиден ресник, много билкови чайове, жен-шен и други.

Някои от изброените растителни продукти  (билки) и добавки потискат активността на ензима CYP3A4, а други повишават неговата активност. 

Терапията на онкологичните заболявания в наши дни постига огромни успехи и в не малко области неприятните, периодични химиотерапевтични инфузии се заменят от таблетни форми, които променят характера на заболяването и го превръщат в такова с добра дългосрочна прогноза. Това налага и дългосрочната таблетна терапия да бъде управлявана по такъв начин, че нейната ефективност да не търпи вариации във времето, за да може да бъде постигната постоянна и ефективна терапевтична лекарствена концентрация в организма.

Паралелното приложение на самоназначени алтернативни/допълнителни средства към основната перорална терапия може да доведе до следните последици:

1. Когато алтернативни/допълнителните средства потиснат ензима CYP3A4, то те водят до намалена скорост на разграждане на лекарствения продукт, което пък е причина за повишаване на неговите концентрации в организма и вероятност за изява на тежки нежелани реакции. Такива пациенти често се диагностицират като „пациенти с непоносимост към терапията”

2.Когато алтернативни/допълнителните средства активират ензима CYP3A4, то те водят до ускорено разграждане на лекарствения продукт, което води до по-бързото му излъчване от организма. Така концентрациите на лекарството падат под необходимите за достигане на лечебен ефект и е възможно заболяването да прогресира, въпреки прилаганото лечение. Често тези пациенти се диагностицират като „резистентни към терапията”

Подобни на описаните по горе ефекти могат да се наблюдават и в случаите, когато самоназначените средства потискат/ активират така наречените транспортни белтъци. Транспортният белтък, наречен P-GP има съществено значение, тъй като той е част от транспортната веригата за много лекарства и алтернативни/ допълнителни средства. Този белтък функционира в клетките на чревния тракт и е „пазител” на деликатния баланс на количеството усвоено  лекарство.  P-GPизпомпват част от усвоеното лекарство обратно към чревния лумен и така при определени условия, намаляват постъпването на лекарство към кръвообращението. Алтернативни/допълнителни средства, които потискат/активират този протеин могат съответно да доведат до повишаване/намаляване на концентрацията на основното лекарствено средство и така може да се достигне до опорочаване на неговият ефект.

 

Групата на тирозинкиназните инхибитори (ТКИ),  използвани в терапията на ХМЛ към момента включват основно три лекарствени средства:  Imatinib(Glivec), Nilotinib (Tasigna)иDasatinib (Sprycel).

ТКИ са малки молекули и техният метаболитен път основно преминава през ензима CYP3A4на ниво черен дроб и чревен тракт. Разградните продукти при тях са както следва: активни (imatinib), активни без съществена роля за фармакологията на продукта (dasatinib) и неактивни (nilotinib).

Тази група медикаменти, поради своят метаболизъм попадат в рисковите медикаменти, чиято ефективност може да бъде компрометиранав резултат на непреценен прием на алтернативни/ допълнителни средства и храни.

 

Тези медикаменти са били обект на дискусия в не едно проучване или клиничен случай в литературата. Изследвано е тяхното взаимодействие с грейпфрут, жълт кантарион, жен-шен, плод звезда, котешки нокът, корени от валериана, бял трън, хидрастис, гроздовиден ресник, много билкови чайове и  други.

Изводите не винаги са категорични, поради факта, че някои съобщения касаят единични случаи или пък защото проучването е направено в лаборатории с изолирани клетъчни линии и директно пренасяне на резултата към сложната система на човешкият организъм е неправилно. Най-вече, пълна и обективна оценка на тези взаимодействия не може да бъде направена, поради ограничаващите фактори, изброени в началото на изложението.

 

В края на миналата година, с цел оптимизиране на терапията при ХМЛ, Канадското ХМЛ дружество се заема с тежката задача да направи задълбочен анализ на всичко публикувано по тази тема и да направи конкретни препоръки. Тази задача завършва с публикуването на тяхната страница на практически насоки по отношение на консумацията на специфични храни и растителни продукти. Тези практически насоки са изработени от медицинските експерти на дружеството, с помощта на компаниите-производители и експертизата на пациентските организации. (вж. табл. 1)   

 

Разумният подход в хода на едно лечение изисква открита дискусия между лекар и пациент, базирана на доверие. Лекарите трябва да питат и да знаят за всички алтернативни/ допълнителни средства, които употребяват пациентите, включително и тези, които те смятат за „безобидни” добавки. Предписаните схеми на лечение трябва да бъдат спазвани точно от страна на пациента. Препоръките трябва да се следват, както по отношение на дозата и честота на прием, така и по отношение приема на храна.  

Важността на това партньорство между лекар и пациент се илюстрира от думите на един от големите изследователи на жълтия кантарион, билката, причинила най-много взаимодействия с различни лекарства и лекарствени групи- Reginald F. Fry: „Жълтият кантарион може да доведе до 30 % намаление в количеството на imatinibв кръвта. Да допуснем това да се случи, поради липса на диалог е равносилно на безпричинно намаляване на дозата, което да отключи тласък на болестта.”

 

Табл.1

Растителни продукти

Водят до намаление на количеството на лекарството в кръвта:

  • Жълт Кантарион

Водят до увеличение на количеството на лекарството в кръвта:

  • Котешки нокът
  • Хидрастис
  • Гроздовиден ресник
  • Бял трън
  • Корени от валериана

 

Растителни продукти/добавки, които могат да повлияят количеството на лекарство и в двете посоки: увеличение или намаление

  • Гинко билоба
  • Чесън
  • Сао палмето (Палма джудже,Сереноа репенс)
  • Сибирски жен-шен
  • Чайове  от глухарче, мента, лайка
  • Зелен чай
  • Жен-шен
  • Китайска ангелика
  • Глюкозамин хондроитин
  • Генистейн (соеви кълнове)

Забележка: необходими са повече проучвания за доказване на точното взаимодействие. Моля не консумирайте големи количества от тези билки!